Aminozuur PET bij gliomen

Gliomen zijn de meest voorkomende primaire kwaadaardige hersentumoren, met het glioblastoom, IDH-wildtype, WHO graad 4 (kortweg glioblastoom), als meest agressieve vorm. In het diagnostische- en behandeltraject van glioompatiënten staat beeldvorming met MRI scans centraal (1,2). Dit wordt gedaan middels standaard T1- en T2-gewogen opnames voor en na contrasttoediening, meestal aangevuld met perfusie-gewogen sequenties (3). De beperking van deze opnames is echter dat contrastmiddelaankleuring alleen zichtbaar is in gebieden waar de bloed-hersenbarrière (BBB) minder intact is, of waar er veel neovascularisatie speelt. Bij laaggradige gliomen is de BBB meestal intact en bij hooggradige gliomen, zoals glioblastomen, zijn er ook infiltratieve componenten die een intacte BBB behouden en derhalve geen contrastopname vertonen. Dit maakt het lastig om de uitgebreidheid van de tumor vast te stellen. Een mogelijke oplossing wordt gevormd door PET imaging met aminozuurtracers zoals [¹⁸F]FET, die net als essentiële aminozuren de BBB wel passeren, in tegenstelling tot contrastvloeistof. Aminozuurtracers worden vervolgens opgenomen door de L-type aminozuurtransporters (LAT) die zich op de tumorcellen bevinden. Dit mechanisme stelt aminozuurtracers in staat om zich specifiek op te hopen in hersentumoren, wat de basis vormt voor de klinische toepassingen in de beeldvorming van gliomen. Door passage van de BBB kunnen deze aminozuurtracers tumoractiviteit detecteren in zowel aankleurende als niet-aankleurende gebieden. Hiermee ontstaat een completer beeld van de tumoruitbreiding vergeleken met MRI contrastopnames alleen (4). Aminozuur PET imaging kan daarom als waardevolle aanvulling dienen op de standaard MRI voor verschillende indicaties in het diagnostisch- en behandeltraject van glioompatiënten.

In de literatuur worden met name de aminozuurtracers [¹¹C-methyl]-methionine ([¹¹C]MET), [¹⁸F]FET en 3,4-dihydroxy-6-[¹⁸F]-fluoro-L-phenylalanine ([¹⁸F]FDOPA) genoemd voor indicaties zoals invasieve tumorgradering, visualiseren van de uitgebreidheid van een glioom (bijvoorbeeld voorafgaand aan bestraling), responsevaluatie en onderscheid tussen tumorprogressie en behandeleffecten (3). [¹⁸F]FDOPA, hoewel effectief, heeft als nadeel dat het ook wordt opgenomen door de basale ganglia, wat de interpretatie van tumoren in deze regio kan bemoeilijken. [¹¹C]MET heeft de korte halfwaardetijd van koolstof-11 (ongeveer 20 minuten) als belangrijkste nadeel, wat de logistiek rond productie en gebruik aanzienlijk compliceert. Dit maakt [¹¹C]MET minder geschikt voor centra zonder on-site cyclotron (4). F-18 gelabelde tracers zoals [¹⁸F]FET hebben daarentegen een langere halfwaardetijd (ongeveer 110 minuten) wat transport naar andere ziekenhuizen mogelijk maakt. Daarnaast bindt [¹⁸F]FET met name aan LAT-2 transporters, die sterk tot expressie komen in glioomcellen; dit resulteert in een hoge specificiteit voor tumorweefsel. Tevens biedt de kinetiek van [¹⁸F]FET-opname aanvullende diagnostische informatie, vooral bij het onderscheiden van laaggradige en hooggradige gliomen (4). Aminozuurtracers zoals [¹⁸F]FET hebben de voorkeur boven de ‘standaard’ [¹⁸F]FDG tracer, die met name in het verleden soms werd gebruikt. [¹⁸F]FDG heeft een lagere sensitiviteit en specificiteit dan [¹⁸F]FET, onder andere doordat [¹⁸F]FDG een verhoogde opname geeft in de gezonde cortex en bij inflammatoire processen (5).

Onderscheid tumor- en behandeleffecten

De detectie van tumorrecidief is de meest voorkomende indicatie voor het gebruik van aanvullende aminozuur PET imaging in de huidige praktijk (6). Met name het onderscheid tussen tumorprogressie en behandeleffecten is een veelvoorkomend probleem tijdens de behandeling van patiënten met een glioblastoom (6). Deze patiënten worden initieel meestal behandeld met een operatie gevolgd door concomitante chemoradiatie met temozolomide. Deze palliatieve behandeling leidt veelal tot effectieve maar tijdelijke stabilisatie van ziekte, resulterend in een mediane totale overleving van 14 tot 16 maanden (1,2). In de maanden na radiotherapie wordt bij ongeveer de helft van de glioblastoompatiënten nieuwe of toegenomen contrastaankleuring op de follow-up MRI gezien (7). Dit kan wijzen op tumorprogressie, maar (chemo-)radiotherapie kan ook nieuwe of toegenomen aankleuring veroorzaken, wat pseudoprogressie wordt genoemd. Pseudoprogressie wordt in dit artikel gebruikt als een overkoepelende term voor alle behandeleffecten na radiotherapie, inclusief radionecrose. Deze behandeleffecten nemen meestal vanzelf weer af in de tijd en vereisen een ander beleid dan tumorprogressie. Het kan tijdens de follow-up lastig zijn om onderscheid te maken tussen pseudoprogressie en tumorprogressie op de MRI. Additionele perfusie-gewogen MRI opnames geven extra informatie, maar vaak blijft twijfel bestaan (6,8). Bij de meerderheid van de patiënten waarbij er diagnostische twijfel bestaat tussen pseudo- en tumorprogressie wordt vaak in multidisciplinaire teams besloten om een werkdiagnose van pseudoprogressie aan te houden, en te wachten op de volgende MRI scan over 6 tot 12 weken, om te kijken hoe de afwijkingen zich ontwikkelen (7). Dit kan leiden tot een vertraging van de juiste diagnose, resulterend in mogelijke onnodige interventies. Soms wordt bijvoorbeeld gekozen voor het continueren van chemotherapie, waarna uiteindelijk de diagnose tumorprogressie gesteld wordt. Een ander voorbeeld van een onnodige interventie is dat bij twijfel over tumorprogressie soms een biopt of zelfs debulking wordt verricht waarna uit de pathologie blijkt dat de afwijkingen pseudoprogressie betroffen (9-11). Naast onnodige interventies vormt de periode van diagnostische onzekerheid ook een belasting voor patiënten en hun familieleden, wat invloed heeft op de kwaliteit van leven (12).

Tientallen onderzoeken naar diagnostische testaccuratesse hebben overtuigend aangetoond dat het toevoegen van een [¹⁸F]FET PET aan de klinische standaard MRI een hogere diagnostische nauwkeurigheid heeft voor de differentiatie van pseudoprogressie en tumorprogressie, in vergelijking met de MRI alleen (13-17). Dit heeft geleid tot aanbevelingen van de Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) werkgroep om een [¹⁸F]FET PET scan te verrichten naast de MRI, wanneer er twijfel bestaat tussen pseudoprogressie en tumorprogressie (3, 7) (zie figuur 1).

Figuur 1. Onderscheid tussen tumorprogressie en pseudoprogressie met [¹⁸F]FET PET bij een patiënt met een glioblastoom, 3.5 jaar na chemoradiatie en herbestraling (a) voorgaande MRI T2 FLAIR opname (b) huidige MRI T2 FLAIR opname (c) voorgaande MRI T1 gadolinium opname (d) huidige MRI T1 gadolinium met nieuwe aankleuring frontaal rechterhemisfeer (e) huidige MRI perfusie opname met indruk van verhoogde perfusie ter plekke van de contrastaankleuring (f) [¹⁸F]FET PET CT beeld wat op basis van sterk verhoogde FET uptake past bij tumorprogressie (g) [¹⁸F]FET PET beeld gefuseerd met huidige MRI.

Implementatie van [¹⁸F]FET PET in Nederland

Ten opzichte van buurlanden zoals Duitsland, Denemarken en België, waar veel centra de inzet van de [¹⁸F]FET PET scan bij verschillende indicaties in het diagnostische- en behandeltraject van gliomen hebben omarmd, is de implementatie van de [¹⁸F]FET PET in Nederland minder ver gevorderd, en zijn er nog meerdere hordes om te nemen. Ten eerste is de eerder genoemde aanbeveling van de Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) werkgroep gebaseerd op studies naar diagnostische nauwkeurigheid en niet op prospectieve, gerandomiseerde patiëntvoordeel- of kosteneffectiviteitsstudies. Geen van beide zijn namelijk vooralsnog gedaan. Een tweede probleem bij de landelijke implementatie van [¹⁸F]FET PET is dat de kosten relatief hoog zijn, zeker vergeleken met een MRI en ook ten opzichte van andere veel gebruikte radiofarmaca zoals [¹⁸F]FDG. Mede vanwege de beperkte prognose van patiënten met een glioblastoom leeft er daarom twijfel of de [¹⁸F]FET-PET voldoende meerwaarde biedt. In gerelateerde klinische settings tonen buitenlandse studies wel aan dat de toevoeging van [¹⁸F]FET PET kosteneffectief is (18,19). Er zijn echter geen onderzoeken gedaan die kijken naar de kosteneffectiviteit van een extra [¹⁸F]FET PET scan wanneer er twijfel bestaat tussen pseudo- en tumorprogressie bij glioblastoom patiënten na concomitante chemoradiatie.

Tot slot en wellicht het meest belangrijk: de meningen van behandelend artsen, zoals neurologen en neurochirurgen, over de toegevoegde waarde van [¹⁸F]FET PET zijn verdeeld. Dit leidt ertoe dat [¹⁸F]FET PET maar door een deel van de ziekenhuizen in Nederland wordt aangeboden, namelijk door hen die er positieve ervaringen mee hebben en er ook budget voor hebben. Dit leidt tot een heterogeen beleid in Nederland, waarbij sommige patiënten een aanvullende [¹⁸F]FET PET ondergaan bij specifieke indicaties, en andere patiënten in dezelfde situatie niet deze scan zullen ondergaan. Het is derhalve cruciaal om te bepalen of het vroeg en consistent inzetten van [¹⁸F]FET PET bij diagnostische twijfel patiëntvoordeel oplevert en daarnaast kosteneffectief is. Dit zou ervoor kunnen zorgen dat [¹⁸F]FET PET breed geaccepteerd en vergoed wordt, en hiermee beschikbaar wordt voor alle patiënten met een glioblastoom in Nederland.

FET POPPING trial

Daarom is per 1 augustus 2024 de FET POPPING trial gestart in het UMC Utrecht, en zal deze de komende tijd verder worden opgestart in zeven andere centra in Nederland (MST, RUMC, MUMC, UMCG, EMC, AUMC en HMC). De FET POPPING trial is een diagnostische, gerandomiseerde klinische studie (RCT). Hierin onderzoeken wij de klinische en economische impact van beleid direct gebaseerd op een extra [¹⁸F]FET PET in combinatie met de MRI, vergeleken met beleid gebaseerd op de MRI alleen (standaard zorg), bij glioblastoompatiënten met twijfel tussen pseudo- en tumorprogressie na concomitante chemoradiatie. De hypothese is dat de toevoeging van een [¹⁸F] FET-PET scan tot een snellere correcte diagnose van de oorzaak van de nieuwe of toegenomen aankleuring op MRI leidt dan reguliere MRI diagnostiek alleen. De verwachting is dat deze snellere juiste diagnose leidt tot een betere snellere start van het juiste beleid en daardoor minder onnodige onderzoeken en behandelingen; en uiteindelijk tot een betere kwaliteit van leven en een netto afname van zorgkosten. De verwachte looptijd van de trial is tot en met eind 2027, waarbij 144 patiënten zullen worden geïncludeerd. Deelnemers worden 1:1 gerandomiseerd in twee armen, waarbij de interventie-arm een extra [¹⁸F]FET PET scan krijgt en klinisch beleid wordt gemaakt op basis van de MRI en [¹⁸F]FET PET samen. Bij de controlegroep wordt klinisch beleid bepaald op basis van de MRI alleen, conform landelijke richtlijnen. Er wordt primair gekeken naar het aantal onnodige behandelingen en kwaliteit van leven in beide groepen. Onnodige behandelingen bestaan uit een biopt of operatie bij diagnostische twijfel en/of bij finale diagnose pseudoprogressie, en uit chemotherapie en bevacizumab kuren wanneer de uiteindelijke diagnose tumorprogressie blijkt. Tevens wordt er als secundaire uitkomstmaat onder andere gekeken naar de kosteneffectiviteit.

Tot slot

Met de FET POPPING trial streven wij ernaar om de stap te zetten van diagnostische accuratesse van de [¹⁸F]FET PET scan, naar de echte klinische meerwaarde, en uiteindelijk ook de kosten. Naar onze mening biedt deze – ook internationaal – unieke aanpak de meest solide basis om klinische implementatie op te baseren.